Eine Virus-Epidemie bricht unter den 4400 aus. NTAC will alle wieder unter Quarantäne stellen, doch vor allem das 4400-Center leistet erbitterten Wiederstand. Um die Situation wieder unter Kontrolle zu bringen, taucht niemand geringeres als Dennis Ryland aus Washington auf. Er übernimmt den Job von Nina Jarvis, die nach dem Angriff auf NTAC verletzungsbedingt ausfällt. Während Ryland einen harten Kurs gegen die 4400 anstrebt, ermitteln Tom und Diana, um die Ursache der Epidemie zu lokalisieren. Dabei stoßen sie auf eine Verschwörung im Schatten, die das Ziel hat, alle 4400 auszuschalten.