De sista neandertalarna utspelar sig på stenåldern. Jonson och Pipen är Nordens sista neandertalare som desperat försöker passa in i en värld befolkad av Homo Sapiens. Jonson är en fattig luffare som drömmer om en bättre tillvaro, och Pipen är byns Vise Man som aldrig sagt ett vist ord. Tillsammans snubblar de över en mystisk skattkarta av sten, som kan leda till ett liv i ära och berömmelse. I serien medverkar också en senare inkarnation av Jonson & Pipen, i form av tidsresenärer från en okänd, ej specificerad, framtid.